СПОСОБЫ КОНЪЮГАЦИИ 2-ГИДРОКСИЭТИЛИПИДАКРИНА С ЭДАРАВОНОМ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫМ

Колташева К.А.^(1,2), Худина О.Г.⁽²⁾, Бургарт Я.В.⁽²⁾,
Махаева Г.Ф.⁽³⁾, Салоутин В.И.⁽²⁾

⁽¹⁾ Уральский федеральный университет

620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19

⁽²⁾ Институт органического синтеза УрО РАН

620066, г. Екатеринбург, ул. С. Ковалевской, д. 22

⁽³⁾ Институт физиологически активных веществ
ФИЦ проблем химической физики и медицинской химии РАН

142432, г. Черноголовка, Северный проезд, д. 1

Нами разработаны способы синтеза конъюгатов на основе известного клинически используемого ингибитора холинэстеразы ипидакрина, объединенного через кислородсодержащий спейсер с нейропротектором эдаравоном. Такой подход, соединяющий через спейсер в одной молекуле два фармакофора, считается многообещающим к разработке новых лекарств для лечения болезни Альцгеймера. В качестве первого способа конъюгации мы использовали реакцию Мицунобу, в которой 2-гидроксиэтилипидакрин 1 реагировал с эдаравоном 2 под действием Ph₃P и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, давая конъюгат 3, представляющий собой простой эфир. Для второго способа конъюгации применили синтез Вильямсона. Конъюгат 4 получен как простой эфир при взаимодействии алкоголята натрия, образующегося в реакции 2-гидроксиэтилипидакрина 1 с гидридом натрия, и хлорацетамида 3-метил-1-фенилпиразола 5 в ДМФА (см. схему). Для изучения потенциала синтезированных конъюгатов как терапевтических агентов для лечения болезни Альцгеймера и сравнения их биологической активности будут исследованы эстеразный профиль, способность ингибировать самоагрегацию β амилоида и антиоксидантная активность этих соединений.

Схема синтеза конъюгатов 2-гидроксиэтилипидакрина
с производными эдаравона

Работа выполнена в рамках государственного задания (№ гос. рег. 124020500044-4).