СТРУКТУРНАЯ ОПТИМИЗАЦИЯ 6-АМИНОПИРИМИДО[5,4-e]АЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ЦИТОТОКСИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ

Берснева Е.В., Саватеев К.В., Мелехин В.В., Тохтуева М.Д., Русинов В.Л.

Уральский федеральный университет

620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19

Ранее нами разработан удобный one-pot мультикомпонентный метод синтеза пиримидо[5,4-e]азоло[1,5-a]пиримидинов и исследована их цитотоксическая активность. Показано, что наличие метилсульфанильной группы в С-5 положении придает молекулам цитотоксическое действие в отношении опухолевых клеток, однако описанные гетероциклы также токсичны и для псевдо-нормальных клеток HEK-293.

В данной работе с целью оптимизации цитотоксического профиля нами продемонстрирована возможность модификации структуры 1 как в реакции нуклеофильного замещения метилсульфанильной группы с различными аминами, так и в реакции гидролиза. Стоит отметить, что гидролиз протекает гладко в мягких условиях, при этом реакция нуклеофильного замещения на амины требует куда более жестких условий (см. схему ниже).

Так, среди всех протестированных веществ, наилучшими показателями цитотоксичности обладают соединения 2a и 3a, которые селективно токсичны в отношении опухолевых клеток и не токсичны в отношении HEK-293.

На основании результатов биологических испытаний нами сформулировано соотношение структура-активность, и отмечены предпочтительные заместители, для получения соединений, селективно цитотоксичных в отношении опухолевых линий.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда и Правительства Свердловской области № 24–13-20011, https://rscf.ru/project/24-13-20011/.